Leary wurde in den 1960er und 70er Jahren dafür berühmt, dass er den freien und allgemeinen Zugang zu bewusstseinsverändernden Drogen (z. B. von Meskalin, Psilocybin und LSD) propagierte. In diesem Zusammenhang erfand er den PR-Slogan Turn on, Tune in, Drop out (im Übertragenen Sinne: "Mach dich an (z. B. durch Drogen), stell dich um (richte dein Leben neu aus), spring ab (von den Fesseln der Gesellschaft)"). Für viele Hippies war er ein weiser Mann und ihr Drogen-Guru. Timothy Leary sah psychedelische Drogen als Mittel zur Neu-Programmierung des Gehirns, d. h. (in seiner Terminologie) der Aufhebung vorhandener Prägungen und der gleichzeitigen Öffnung für neue Prägungen. Leary betonte den Einfluss von SET (innere Einstellung des Konsumenten zum Zeitpunkt des Rausches), SETTING (Umgebung und Umfeld bei der Sitzung) und DOSIS, auf den Wirkungsverlauf halluzinogener Drogen. Nach Leary kann durch günstiges Set und Setting das Entstehen von Psychosen durch Psychedelika verhindert werden. Leary hat also niemals einen unkontrollierten Drogenkonsum gutgeheißen (auch wenn er so missverstanden wurde), welcher schnell fatale Folgen zeigen kann (Psychosen, Selbstmorde). Vielmehr verlangte er einen verantwortungsvollen Umgang mit Drogen und befürwortete Experimente unter professioneller Führung. Ferner gab er angehenden Psychonauten folgenden Rat: "LSD ist nicht für jedes Gehirn etwas - nur die Gesunden, Glücklichen, Schönen, Hoffnungsvollen, Humorvollen und Agilen sollten nach einer solchen Erfahrung suchen. Dieser Elitismus ist gänzlich selbstbestimmt. Wenn du nicht selbstbewusst, selbstgesteuert, selbstbestimmt bist, lass es bitte."
1965 wurde bei einer Grenzüberquerung von Mexiko in die USA bei Timothy Learys Tochter Marihuana gefunden, für das Timothy Leary die Verantwortung übernahm. Seine Tochter Susan wird zu 5 Jahren Haft auf Bewährung verurteilt, während Timothy Leary aufgrund des Marihuana-Tax-Acts wegen Steuerhinterziehung und illegaler Einfuhr zu 33 Jahren Gefängnis verurteilt wird. Dieses Urteil wird zwar 1969 vom obersten Gerichtshof aufgehoben und der Marihuana-Tax-Act wird für verfassungswidrig erklärt. Jedoch wird Timothy Leary kurz darauf wegen eines weiteren Marihuana-Delikts - in seinem Auto wurden bei einer Durchsuchung 2 Jointkippen gefunden - zu 10 Jahren Gefängnis verurteilt. Die verhältnismäßig harte Bestrafung könnte einen politischen Hintergrund gehabt haben, da Timothy Leary aufgrund seiner gesellschaftskritischen Positionen kurz zuvor von Präsident Richard Nixon zum "Staatsfeind Nr. 1" erklärt wurde. Mit Hilfe der Weathermen gelang ihm 1970 die Flucht aus dem Gefängnis. Seine Flucht führt ihn anschließend nach Algerien, wo er bei Exilanten der Black-Panther-Bewegung Unterschlupf fand. Nach Konflikten mit der Führung der Black Panther flieht er weiter in die Schweiz. Die Schweiz gewährt ihm 1971 politisches Asyl und lehnt einen Auslieferungsantrag der US-amerikanischen Regierung ab. Nach einem kurzen Aufenthalt in Wien flieht Leary weiter nach Afghanistan. 1973 wird er in Kabul von den afghanischen Behörden festgesetzt und an die USA ausgeliefert, wo er bis 1976 inhaftiert blieb. Leary starb an Prostatakrebs, am 1. Juni 1996 im Alter von 75 Jahren. Seine letzten Worte zu seinem Sohn Zachary waren "Warum nicht?". Nach seinem Tod wurden sieben Gramm von Leary's Asche und die Überreste von 24 anderen Personen einschließlich Gene Roddenberry (Dem Erfinder von Star Trek) in den Weltraum geschossen. Timothy Leary war der Patenonkel von Winona Ryder, Uma Thurman (Tochter seiner Exfrau Nena) und Joi Ito.